Le second tournant historique décisif eut lieu sous le règne des Safavides en Iran (907 à 1135 soit 1501 à 1722 après J.-C.) et la proclamation du shî'isme duodécimain comme religion d'État.
Ainsi, tout un appareil religieux fut institué, contrôlé par l'État. Parallèlement, le "système" religieux donna naissance à un corps de docteurs de la Loi qui prit progressivement son indépendance vis-à-vis du pouvoir. C'est le début de ce qu'on a appelé le "clergé" shî'ite, clergé qui sera toujours plus organisé, plus hiérarchisé et plus puissant. Philosophes et mystiques proprement duodécimains connurent un grand essor.
En même temps, la constitution du réseau des universités théologiques des villes saintes d'Iraq et d'Iran fournit à l'autorité religieuse une considérable assise sociale et intellectuelle. C'est d'ailleurs à partir de la première moitié du XXe siècle que le titre d'ayatollâh va désigner le degré suprême de la hiérarchie religieuse shî'ite. Littéralement, le mot ayatollâh veut dire "signe de Dieu".
