Au cours de la guerre d'indépendance de 1868, Serafín Sánchez Valdivia prend la tête de l'opposition aux Espagnols. Patriote cubain, proche de José Martí, il est mort au combat en 1896. Un buste en son honneur a été érigé au centre de la place qui porte son nom.
Pendant la Révolution de 1959, Sancti Spíritus a alimenté l'armée rebelle de Che Guevara avec des centaines de combattants volontaires.
